San Domino è la più grande isola del gruppo con un’elevazione massima di 116 m. sul Colle dell’Eremita, ed è ricoperta da una pineta che in molti punti giunge fino alle rocce, che vanno a strapiombo sul mare. Anticamente chiamata “Trematis”, in tempi più recenti il vecchio nome è stato sostituito dall’attuale “San Domino” perché esisteva una chiesa dedicata a questo Vescovo e martire. E’ conosciuta anche come “Orto del Paradiso” per la fertilità e la spontaneità dei fiori di ogni colore.
Al contrario di San Nicola, l’isola di San Domino non può offrire squarci di storia piratesca, anche perché gli antichi cronisti quasi sempre non facevano distinzione tra un’isola e l’altra e nei loro racconti si riferivano generalmente alle Tremiti. Nonostante tutto, però, anche San Domino, ha qualcosa da dire sulla propria storia, soprattutto sulla leggenda della nascita: infatti è proprio a San Domino che, morto Diomede, mitico eroe omerico, signore di Argo e re dell’Etolia, fu sepolto dai  suoi compagni che eressero un tempio per onorarlo nei secoli.
Inoltre il rinvenimento di frammenti di ceramica grossolana e di armi litiche testimonia qui la presenza dell’uomo fin dal neolitico.